氫氣與腫瘤研究
氫氣與腫瘤研究
從腫瘤微環境、癌細胞代謝到免疫功能，探索分子氫與癌症的科學研究
癌症並不只是癌細胞本身的問題。癌細胞與周圍的免疫細胞、血管、纖維母細胞、細胞外基質及代謝環境互相影響，共同形成複雜的腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）。
近年的分子氫（Molecular Hydrogen, H₂）研究亦逐漸由單純的「抗氧化」概念，延伸至：
氧化還原調節｜粒線體功能｜癌細胞代謝｜癌幹細胞｜免疫細胞耗竭｜腫瘤微環境
部分細胞及動物研究發現，分子氫可能影響癌細胞生長、遷移及癌幹細胞特性；另一方面，日本亦有研究團隊從癌症患者的CD8⁺ T細胞及免疫治療反應，探索氫氣可能具有的免疫代謝作用。
然而，這是一個仍在發展中的研究領域。
目前並沒有足夠大型、隨機對照人體臨床試驗證明氫氣本身可以治療或控制癌症。
因此，理解這些研究最重要的是分清楚：
細胞研究 → 動物研究 → 人體觀察性研究 → 隨機臨床試驗
不同層級的證據，不能直接畫上等號。
01｜癌症不只是癌細胞：腫瘤微環境的重要性
腫瘤並不是一團獨立生長的癌細胞。
在癌細胞周圍，存在：
T淋巴細胞
NK細胞
巨噬細胞
癌症相關纖維母細胞
血管及紅血球
細胞外基質
癌幹細胞
這些細胞與癌細胞之間不斷交換訊號，共同形成腫瘤微環境。
腫瘤微環境經常具有缺氧、代謝重塑、慢性炎症、氧化還原失衡及免疫抑制等特徵。
這些變化可以影響癌細胞生長、血管新生、轉移、治療抗性，以及免疫系統識別和攻擊癌細胞的能力。
因此，現代癌症研究已不再只問：
「如何殺死癌細胞？」
同樣重要的是：
「癌細胞所處的微環境，為甚麼容許它持續生存？」
02｜ROS並不是愈少愈好
活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）經常被簡化為「有害自由基」，但實際生物學遠比這複雜。
正常濃度的ROS本身具有重要的細胞訊號功能，亦參與免疫反應。
癌細胞則往往處於重新調節的氧化還原狀態。一方面，它們可以產生較高水平的ROS；另一方面，亦會提升自身抗氧化及壓力適應能力，以避免ROS高至足以令自己死亡。
因此：
癌症中的關鍵問題並不是「有沒有ROS」，而是氧化還原平衡被重新設定。
ROS、粒線體、NF-κB等炎症訊號，以及腫瘤免疫之間存在複雜的雙向關係。
這亦是為甚麼今天研究分子氫與癌症時，不應再把它簡化成：
「氫清除自由基 → 癌症改善」
更值得研究的是分子氫是否能夠影響氧化還原訊號、粒線體功能、細胞代謝、炎症及免疫功能。
03｜氫氣會不會反而保護癌細胞？
這是一個很重要的科學問題。
如果氫氣可以調節氧化應激，是否有可能同時保護癌細胞？
目前一些實驗研究的結果並沒有顯示如此簡單的關係。
例如，在肺癌細胞及動物模型中，研究人員觀察到氫氣與癌細胞增殖、遷移及侵襲下降相關，同時增加細胞凋亡及影響細胞週期。研究進一步指出，這些作用與染色體結構維持蛋白 SMC3 的下調有關。
這提示分子氫的生物學作用可能並非單純的「自由基清除劑」，而可能涉及更廣泛的細胞訊號及代謝調節。
但這些結果主要來自癌細胞及動物模型，不能直接推論為人類癌症治療效果。
04｜肺癌研究：氫氣與SMC3
2018年發表於 Biomedicine & Pharmacotherapy 的研究，利用 A549及H1975肺癌細胞探索分子氫的作用。
研究發現，氫氣處理與：
癌細胞增殖下降
遷移及侵襲下降
細胞凋亡增加
G2/M細胞週期停滯
相關。
研究人員進一步發現，氫氣影響包括 SMC3、SMC5、SMC6、Cyclin D1、CDK4及CDK6 等分子，而SMC3被認為是其中一個值得注意的作用靶點。
研究亦進行了肺癌異種移植動物實驗。
氫氣組的腫瘤重量較對照組低；不過，研究中的順鉑（cisplatin）組抗腫瘤效果更強。
因此，這項研究的重要性在於提出分子氫可能影響肺癌細胞生物學及SMC3相關機制，而不是證明氫氣可以取代化療治療肺癌。
PubMed｜Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3
05｜膠質母細胞瘤：氫氣與癌幹細胞
膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一種侵襲性非常高的原發性惡性腦腫瘤。
GBM其中一個重要研究方向是膠質瘤幹樣細胞（Glioma Stem-like Cells, GSCs）。
這些具有幹細胞特性的癌細胞與腫瘤自我更新、侵襲及治療抗性等特徵有關。
2019年發表於 Stem Cell Research & Therapy 的研究，利用癌細胞、原位大鼠膠質瘤模型及小鼠異種移植模型，探索分子氫對GBM的影響。
動物每天吸入 67%氫氣，每次1小時、每天兩次。
動物研究觀察到甚麼？
圖｜氫氣吸入對GBM動物模型腫瘤生長及存活的影響。HI＝氫氣吸入組；CTRL＝對照組。
在大鼠原位膠質瘤模型中，第26天氫氣組平均腫瘤體積約為：
223.3 mm³
對照組約為：
363.3 mm³
兩組差異達統計學顯著（p=0.045）。
中位存活期亦由對照組的28天增加至氫氣組31天（p=0.0012）。
另一個U87小鼠腫瘤模型中，氫氣組亦觀察到較低的腫瘤重量及體積。
06｜更值得注意的可能是「癌幹細胞特性」
這項GBM研究並不只是測量腫瘤大小。
研究發現氫處理後：
CD133 ↓
癌幹細胞相關標誌
Nestin ↓
神經幹／祖細胞及部分GBM幹樣細胞相關標誌
Ki-67 ↓
細胞增殖相關標誌
CD34 ↓
與血管生成等相關
GFAP ↑
膠質細胞分化相關標誌
研究亦觀察到腫瘤球形成能力，以及癌細胞的遷移、侵襲和集落形成能力下降。
研究作者因此提出：
分子氫可能促進膠質瘤幹樣細胞向較分化狀態轉變，並降低部分癌幹細胞特性。
這是一個很值得研究的方向，因為癌幹細胞與腫瘤復發及治療抗性密切相關。
但這仍然屬於前臨床研究。
目前不能把這項結果解讀成氫氣已被證實可以治療人類膠質母細胞瘤。
07｜另一個重要方向：氫氣與癌症免疫
除了直接研究癌細胞，另一個很值得注意的方向，是：
分子氫是否可能影響癌症患者的免疫細胞功能？
癌症患者的T細胞長期暴露於腫瘤抗原及免疫抑制環境後，可以逐漸出現T細胞耗竭（T-cell Exhaustion）。
耗竭T細胞通常伴隨：
PD-1等抑制性受體增加
粒線體功能下降
能量代謝異常
抗腫瘤功能下降
這與目前癌症免疫治療研究密切相關。
08｜55名第四期大腸癌患者的人體研究
日本赤木純兒醫生（Junji Akagi）及研究團隊研究了55名第四期大腸癌患者。
患者接受原有癌症治療，同時每天在家吸入氫氣約3小時。研究人員透過流式細胞分析，追蹤患者周邊血液CD8⁺ T細胞的變化。
研究特別關注：
terminal PD-1⁺ CD8⁺ T cells
這類細胞具有較明顯的耗竭特徵。
研究報告顯示，55名患者中有35人的terminal PD-1⁺ CD8⁺ T細胞比例下降，而39人的terminal PD-1⁻ CD8⁺ T細胞比例增加。這些T細胞指標的變化亦與無惡化存活期（PFS）及總存活期（OS）相關。
這是一項非常值得注意的人體研究，因為它把分子氫研究由「癌細胞」進一步帶到：
癌症免疫 × T細胞耗竭 × 粒線體功能
不過，這並不是一項證明氫氣抗癌療效的大型隨機對照試驗。患者同時接受癌症治療，因此不能把患者的存活結果單獨歸因於氫氣。
09｜氫氣與PD-1免疫治療
赤木醫生的團隊後來進一步研究：
氫氣能否影響接受PD-1免疫治療患者的免疫狀態？
2020年發表的肺癌研究分析了接受 nivolumab（Opdivo） 治療的患者，其中部分患者同時接受氫氣吸入。
研究團隊觀察 PD-1、Tim-3、CD8⁺ T細胞及CoQ10 等指標，提出分子氫可能透過影響粒線體功能及CoQ10，與耗竭CD8⁺ T細胞狀態的改變相關。
研究中，接受氫氣＋nivolumab患者的部分臨床結果較nivolumab單獨組理想。
這個結果很有意思，但研究並不是大型隨機分組試驗，接受氫氣與沒有接受氫氣的患者人數亦不平衡，因此：
它應被視為具有研究價值的人體臨床訊號，而不是證明氫氣可以增強PD-1藥物療效。
PubMed｜氫氣、CD8⁺ T細胞與nivolumab研究
10｜從「抗氧化」走向「免疫代謝」
這些研究亦改變了我們理解氫氣與癌症的方式。
過去比較常見的說法是：
氫氣 → 清除活性氧 → 減少炎症 → 改善癌症
今天看來，這個模型過於簡單。
癌細胞和免疫細胞都高度依賴粒線體及代謝，而ROS本身亦參與細胞訊號和免疫功能。
因此，現在更值得探索的模型是：
氧化還原狀態
↓
粒線體及能量代謝
↓
細胞訊號與炎症
↓
T細胞功能與耗竭
↓
腫瘤免疫微環境
赤木醫生的研究尤其值得注意，因為它把焦點由「氫是否直接殺癌細胞」轉向：
氫是否可能影響癌症患者免疫細胞的能量代謝與功能狀態？
這與現代癌症免疫學的方向更接近。
11｜氫氣能否與癌症免疫治療結合？
從目前研究來看，這是一個值得繼續探索的問題。
前臨床研究提示分子氫可能影響：
癌細胞增殖與細胞週期
癌幹細胞特性
細胞遷移及侵襲
氧化還原與粒線體功能
而初步人體研究則提出另一個方向：
CD8⁺ T細胞耗竭及免疫代謝
因此，氫氣與免疫治療之間可能存在值得研究的交叉點。
但是：
目前尚不能根據這些研究證明氫氣可以提高癌症免疫治療的療效。
更不能因此自行減少、停止或取代手術、化療、放射治療、標靶治療或免疫檢查點抑制劑。
從目前研究，我們知道了甚麼？
分子氫與癌症研究已經出現幾個值得注意的方向：
癌細胞層面
部分實驗研究觀察到癌細胞增殖、遷移、侵襲及細胞週期受到影響。
癌幹細胞層面
GBM研究提示分子氫可能影響癌幹細胞特性及分化。
腫瘤微環境層面
氧化還原、炎症、粒線體及免疫代謝可能是重要研究方向。
免疫細胞層面
日本人體研究觀察到氫氣吸入與CD8⁺ T細胞耗竭表型的變化相關。
免疫治療層面
初步研究提出氫氣與nivolumab合併使用值得進一步研究，但目前仍缺乏大型隨機臨床試驗。
因此，目前比較準確的結論不是：
「氫氣已被證實可以治療癌症」
而是：
從癌細胞、癌幹細胞到免疫代謝，分子氫已出現值得進一步研究的抗腫瘤及免疫調節訊號；但人體臨床證據仍屬早期，需要更大型及嚴謹的臨床研究確認。
Dr. Lam 的觀點
我認為分子氫與癌症最值得研究的地方，並不只是「抗氧化」。
癌症是一個高度複雜的生態系統。癌細胞、免疫細胞、粒線體、代謝、炎症及氧化還原狀態彼此互相影響。因此，我更關注氫氣能否透過調節細胞環境及免疫代謝，支持身體本身的抗腫瘤免疫功能。
日本赤木純兒醫生對CD8⁺ T細胞耗竭的研究尤其令我感興趣，因為它與癌症免疫治療所面對的一個核心問題直接相關：T細胞即使能夠辨認癌細胞，如果長期處於耗竭及能量不足的狀態，亦可能失去有效攻擊能力。
在臨床健康管理中，我會把氫氣視為癌症整合支持策略中可以考慮的一項工具，而不是癌症標準治療的替代品。是否適合使用，以及如何與現有治療配合，仍應按照每位患者的病情和治療方案個別考慮。
—— Dr. Queenie Lam 林麗君博士
免疫學博士・日本銘煌 CIT Clinic 科學主任
精選研究文獻
Liu MY, Xie F, Zhang Y, et al.
Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem-like cell differentiation.
Stem Cell Research & Therapy. 2019;10:145.
DOI: 10.1186/s13287-019-1241-x.
Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G.
Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3.
Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018;104:788–797.
DOI: 10.1016/j.biopha.2018.05.055.
Akagi J, Baba H.
Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis.
Oncology Reports. 2019.
Akagi J, Baba H.
Hydrogen gas activates coenzyme Q10 to restore exhausted CD8+ T cells, especially PD-1+Tim3+ terminal CD8+ T cells, leading to better nivolumab outcomes in patients with lung cancer.
Oncology Letters. 2020;20(5):258.
科學及醫療資訊說明
本頁旨在介紹分子氫與腫瘤相關的基礎、動物及人體研究，不構成癌症的預防、診斷或治療建議。
目前氫氣與癌症的大部分直接抗腫瘤證據仍來自細胞及動物研究；部分人體研究屬觀察性或非隨機研究，不能證明因果關係。
癌症患者不應以氫氣吸入取代或自行延誤手術、化療、放射治療、標靶治療、免疫治療或其他由醫療團隊建議的標準治療。不同研究使用的氫氣濃度、流量、時間及設備亦不相同，研究結果不能直接套用至任何特定氫氣機或使用方法。
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